Сиквел к игре «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля». После того, как «Выжигатель мозгов» был отключен и проход к центру Зоны оказался открыт, правительство Украины решает провести крупномасштабную военную операцию под кодовым названием «Фарватер». Целью операции является взятие ЧАЭС под контроль военных. Первая группа военных была направлена для воздушной разведки территории и составления детальных планов расположения аномальных полей. Это должно было позволить впоследствии продвигаться по безопасным маршрутам основным группам военных.

Однако план проваливается — пять вертолётов разведки оказываются уничтоженными. Для того, чтобы узнать причину такого фиаско, Служба Безопасности Украины направляет своего агента, бывшего сталкера, майора Александра Дегтярёва в центр Зоны. Первостепенной задачей Дегтярёва является поиск пяти пропавших вертолётов, в каждом из которых содержится часть некой важной информации.

После отключения «Выжигателя мозгов» группы сталкеров начали массово подходить к центру Зоны. На местности под названием «Затон» и в окрестностях завода «Юпитер» начали образовываться отряды вольных сталкеров и бандитов. Из группировок «Долг» и «Свобода» также пришли на эти земли самые отчаянные их представители, война между ними продолжилась.

Список нововведений
Фотореалистичная Зона отчуждения — воссозданные по реальным прототипам город Припять, ж/д станция Янов, завод «Юпитер», с. Копачи и др.
Новый сюжет, ряд уникальных персонажей.
Расширенная система побочных квестов.
Новые монстры: химера и бюрер. Новое поведение и возможности всех монстров.
Новая система A-Life, созданная на основе наиболее понравившихся игрокам элементов первых двух игр серии.
Выбросы существенно влияют на мир Зоны.
В игру добавлена функция сна.
Новый интерфейс игрока.
Возможность продолжить игру после её прохождения в режиме freeplay.
Игра разрабатывалась на движке X-Ray v.1.6.

Интересные факты
В отряде полковника Ковальского присутствуют два бойца — капитан Тарасов и прапорщик Валентир. Их имена и звания совпадают с именами и званиями персонажей советских фильмов «В зоне особого внимания» и «Ответный ход» Тарасова и Волентира.
Локация «Путепровод Припять-1» была вырезана из приквела «Чистое небо». Раннюю версию локации можно увидеть в расширенном билде Чистого Неба 3120.