Сюжет игры продолжает историю Call of Duty: Modern Warfare 3 — Российская Федерация продолжает оккупировать США, а также вторгается во Францию, Англию и Германию. В начале игры мы видим кадры, в которых солдаты Delta Force в Лос-Анджелесе пытаются заставить российскую субмарину подняться на поверхность. Они занимают ее и направляются на миссию по уничтожению противорадарной установки на крыше Нью-Йоркской фондовой биржи. Во время одиночной игры игрок принимает на себя роль различных персонажей, что позволяет видеть события с разных точек зрения.

Каждый уровень — это особая миссия, которая имеет собственные цели и задачи, показанные на мониторе, где также есть информация о направлении движения и расстоянии до цели. Уровень нанесенного персонажу ущерба показан количеством крови на экране. Его здоровье восстанавливается со временем. Задания имею разные требования, иногда нужно, чтобы игрок прибыл на определенный пункт, иногда — чтобы уничтожил определенного врага в определенном месте, защитил некую локацию или объект, или установил заряды на вражеском объекте. Обычно игрока сопровождают друзья-солдаты, которым он не может давать указания.

Новая версия игры будет включать еще один мод игры на выживание. Здесь один или два игрока должны будут отражать постоянные атаки врага, а уровень сложности в процессе игры будет повышаться. Этот мод будет доступен во всех мультиплеерных картах.